Genetik bei Muskelkrankheiten

Zum besseren Verständnis der Vererbung
z.B. einer Muskelkrankheit

von Dr. med. Carsten Schröter

Die humangenetische Beratung sollen und können die folgenden Zeilen nicht ersetzen. Sie können aber eine Grundlage für die Beschäftigung mit den genetischen Fragestellungen darstellen.

Die Zahl der menschlichen Chromosomen, nämlich 46, ist erst seit 1956 bekannt. Man unterscheidet 22 Paare von sogenannten Autosomen, die vom Geschlecht unabhängig sind, und 2 Geschlechtschromosomen, die Gonosomen. Die Frau hat zwei X-Chromosomen, der Mann ein X- und ein Y-Chromosom. Chromosomen sind Fäden, die aus der DNS, der Desoxyribonukleinsäure, bestehen. Die DNS ist um Eiweißkugeln, die wie Perlen einer Kette angeordnet sind, gewunden. Diese Kette wiederum ist in sich gewunden. Bereiche innerhalb eines Chromosoms, die für die Produktion von jeweils einem bestimmten Eiweiß zuständig sind, heißen Gene. Zwischen den einzelnen Genen sind Bereiche, die unter anderem für das Ablesen der Information auf den Genen wichtig sind. Andere zum Teil sehr ausgedehnte Bereiche haben keine bislang erkennbare Funktion. Drei Untereinheiten der DNS, sogenannte Basen, bilden immer einen Sinninhalt im Code der Information, sie kodieren jeweils eine Aminosäure.

Veränderungen an Genen können während Zellteilungen auftreten, z.B. in den ersten Zellteilungen der befruchteten Keimzelle,

• es kann zur Vertauschung von einzelnen Bestandteilen der Gene kommen (Substitution),
• es können Teile des Gens verloren gehen (Deletion),
• es können Teile eingefügt werden (Insertion) oder
• es können Teile ungleichmäßig zwischen den beiden entstandenen Chromosomen verteilt werden (ungleichmäßiges Crossing over).

Eine spezielle Form der Störung ist die Punktmutation, d.h., dass nur eine Base des Chromosoms verändert wurde. Dies kann entweder zu geringen oder auch sehr schwerwiegenden Veränderungen führen. Wird eine Base nur fälschlicherweise durch eine andere vertauscht (Substitution), hat dies evtl. nur geringe Auswirkungen, da der "Gesamttext" sonst fast komplett korrekt gelesen werden kann. Zum Beispiel:

wird der gesamt Rest des Gens falsch abgelesen!

Durch diese Mechanismen kann es zu mehr oder weniger ausgeprägten Veränderungen im Erbgut kommen, welches sich zum Beispiel auch in Form und Ausprägung einer neuromuskulären Erkrankung widerspiegeln kann.

Die Veränderungen können sich aber auch im Bereich zwischen den eigentlichen Genen abspielen. Hier gibt es z.B. Sequenzen mit immer wiederkehrenden Wiederholungen (sogenannten Repeats), z.B. CTG CTG CTG CTG CTG etc.. Diese Repeats kommen in bestimmten Regionen bis zu einer bestimmten Länge auch beim Gesunden vor. Ab einer bestimmten Länge können sie aber zum Auftreten einer Erkrankung führen, wobei die Länge oft mit der Schwere oder dem Alter beim Auftreten der Erkrankung korreliert.

Mutationen treten als Konsequenzen der Naturgesetze auf. Diese gelegentlichen Änderungen der genetischen Information waren für die Entwicklung des Lebens notwendig und für die Evolution zu immer komplexeren Organismen. Die meisten dieser biologischen und physikalischen Prozesse, die zu Mutationen führen, wie z. B. die Zellteilung und die Höhenstrahlung, können in keiner Weise geändert oder beeinflusst werden, Ausnahmen sind bestimmte Medikamente, bei deren Einnahme auf ausreichende Verhütung geachtet werden muss. Somit ist in der Regel niemand für Mutationen in seinen Genen verantwortlich und kann auch nicht dafür verantwortlich gemacht werden. Insbesondere haben die Eltern mit Überträgereigenschaften keine Schuld an der Mutation, die eine erbliche Erkrankung verursachte! Solche Vorwürfe sind wenig hilfreich bei der Bewältigung der Probleme, die die Krankheit mit sich bringt. Dabei machen sich oft die Eltern oder der entsprechende Elternteil selbst Schuldvorwürfe und können sich nicht von den nagenden Gedanken freimachen. Hier kann eine psychologische Unterstützung sinnvoll und notwendig sein.

Genetik der Muskelkrankheiten - Die verschiedenen Erbgänge

Autosomal dominanter Erbgang

Immer stehen hinsichtlich der Autosomen, also der Chromosomen, die vom Geschlecht unabhängig sind, beim Gesunden zwei Exemplare und damit auch zwei Gene in einer Zelle zur Verfügung - eins auf jedem Chromosom des Elternpaares. Sie enthalten sich entsprechende, aber nicht komplett identische Informationen. Wenn eines der beiden Gene stets über das andere Gen überwiegt und dadurch für die Ausprägung eines Merkmals allein maßgebend ist, wird es als dominant bezeichnet. Ein solches Merkmal kann die Haarfarbe oder auch das Auftreten einer Erkrankung sein. Der Erbgang ist dann autosomal dominant. Was das heißt, sehen wir an folgendem Beispiel:

"A" sei das Gen, welches zum Auftreten einer Erkrankung führt, "a" würde zum gesunden Zustand führen, aber nur wenn es nicht von "A" übertrumpft würde. In den oberen Kästen sehen Sie die Genkombination eines der Elternteile (schattiert), in den linken Kästen die des anderen Elternteils (schattiert), in den übrigen Kästen die möglichen Kombinationen bei den Nachkommen.

Risiko zu erkranken: 1:1 (Aa erkrankt, aa ist gesund)

Es gelten folgende Kriterien:

• Merkmalsträger geben das Merkmal an die Hälfte ihrer Nachkommen weiter
• Bevorzugung eines bestimmten Geschlechts besteht nicht.
• Unter den Nachkommen merkmalsfreier Personen tritt das Merkmal nie auf (außer Spontanmutation).
• Bei bestimmten Genveränderungen muss das Merkmal sich nicht bei jedem Betroffenen in relevantem Ausmaß zeigen (sogenannte unvollständige Penetranz).
• Die Erkrankung kann in unterschiedlichem Ausmaß zur Darstellung kommen (sogenannte variable Expressivität).

Autosomal rezessiver Erbgang

Rezessiv ist ein Gen, wenn es nur zur Ausprägung des vom ihm kodierten Merkmals kommt, wenn beide Gene den Defekt oder das Merkmal aufweisen. Beispiel: "A" würde zum gesunden Zustand führen, "a" sei das Gen, welches zum Auftreten einer Erkrankung führt, aber nur wenn es nicht von einem "A" übertrumpft würde. In den oberen Kästen sehen Sie die Genkombination eines der Elternteile (Vater oder Mutter), in den linken Kästen die des anderen Elternteils, in den übrigen Kästen die möglichen Kombinationen bei den Nachkommen. Nur die mit einer Schattierung markierte Kombination würde zu einer Erkrankung führen.

Risiko zu erkranken: 1:3

Es gelten folgende typische Kriterien:

Eltern, die beide gesund sind, das Merkmal aber auf einem der Gene tragen, haben das statistische Risiko, dass von vier Kindern eines betroffen sein kann. Zwei weitere Kinder werden - statistisch gesehen - wiederum gesunde Träger diese Gens sein. Besonders ist das Risiko, dass zwei gesunde Träger eines solchen Gens sich treffen, in Verwandtenehen gegeben.

X-chromosomal rezessive Vererbung

Die Frau hat zwei X-Chromosomen, der Mann ein X- und ein Y-Chromosom. Beim X-chromosomal rezessiven Vererbungsmodus ist die Frau Überträgerin des Merkmals, die sogenannte Konduktorin. Sie selber ist in der Regel gesund, sie hat ein weiteres X-Chromosom, auf dem ein "gesundes" Gen sitzt, welches sich durchsetzt und das Auftreten der Erkrankung verhindert. In der Zelle der Frau ist eines der X-Chromsomen inaktiv. Dabei ist es in einer Zelle dem Zufall überlassen, ob das eine oder das andere X-Chromsom aktiv ist. Ist zufällig ganz vorwiegend das gesunde X-Chromosom inaktiv, so kann die Frau auch Krankheitszeichen aufweisen. Im Schema sind in den oberen Kästchen das X- und das Y-Chromosom des Vaters, in den linken Kästchen die X-Chromosomen der Mutter angegeben. Die markierten Felder sollen angeben, dass hier ein X-Chromosom die Information für das Auftreten der Erkrankung beinhaltet. Nur der Junge (XY) wird erkranken.

Risiko zu erkranken: für Jungen 50%, für Mädchen 0% (s. aber Ausführungen oben), Risiko eine Konduktorin zu sein 50%.

Welche Erkrankung nach welchem Vererbungsmuster vererbt wird, ist den jeweiligen Internet-Seiten zu entnehmen. Noch einmal möchte ich darauf hinweisen, dass durch diesen Text die humangenetische Beratung nicht ersetzt werden kann. Er soll aber eine Grundlage für die Beschäftigung mit den genetischen Fragestellungen darstellen.

Mit den besten Wünschen, insbesondere für Ihre Gesundheit
Dr. med. Carsten Schröter

Chefarzt der Neurologischen Abteilung der Klinik Hoher Meissner
Arzt für Neurologie
Physikalische Medizin, Rehabilitationswesen
Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke